周德敏、张礼和研究团队发现三萜天然产物广谱抑制病毒感染的作用靶点和机制

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近日,北京大学周德敏、张礼和研究团队发觉三萜天然产品广谱抑止流感、埃博拉和HIV病毒传染的共性感化靶点和机制,功效“Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes”颁发在SCIENCE子刊《Science Advances》上,(论文链接:http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408)有助于揭开保守中药抗病毒的奥秘面纱。 我国具有长久的中草药汗青,在数千年的文化传承和汗青积淀过程中,收录并记录了很多如板蓝根、柴胡、葛根等与抗病毒功能相关的天然中草药。三萜是一类以疏水五环骨架为特征的次活泼物代谢物,凡是认为是动物防御病原体传染的主要化学成分,普遍具有于天然界,也猜测是民间药物中具有主要生物活性的成分,但其实在性及分子机制尚待阐明。周德敏、张礼和研究团队基于团队和他人发觉的齐墩果酸、合欢酸、恒耀注册,白桦脂酸等三萜天然产品拮抗流感病毒和HIV病毒传染的工作根本,最新发觉这类物质同样抑止埃博拉病毒的传染。 为了揭示这类三萜天然产品广谱拮抗病毒传染的感化机制,该团队以三萜先导物为母核、以构效关系为指导,巧妙设想告终尾兼带炔基和光交联基团的可溶性分子探针,继而与病毒/细胞培育液共孵育、光照激活,实现了三萜探针与靶卵白共价交联,之后通过与含叠氮基团的生物素Click反映,最初捕捉、富集和质谱组学证明交联卵白为病毒膜卵白。 更进一步研究人员对三萜先导物-病毒卵白复合物进行氨基酸替代、SPR和核磁共振分析阐发,解析出三萜先导物连系到一个称为HR2的七肽片段,并笼盖其螺旋构型概况。HR2是包罗流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜卵白所高度保守的α螺旋样序列,其通过与相邻的、由另一个高度保守的呈α螺旋样序列HR1彼此感化构成HR1-HR2三聚体发夹状布局,拉近病毒与细胞膜进而推进其融合。三萜化合物恰是通过其疏水五环骨架笼盖在HR2螺旋概况,障碍了病毒-细胞膜融合所依赖的、HR1-HR2亲和导致三聚体发夹状布局构成这一保守路径,从而表示出广谱的抗病毒活性,也使HR2从被认为是一个“undruggable target”变为“druggable target”,为抗病毒药物的研发供给了新的感化靶点和先导布局。恒耀代理。 病毒在构成、布局和复杂性方面具有显著差别,生命进化史上的发源也不清晰。三萜天然产品的普遍具有,出格是其通过连系病毒膜卵白HR2付与动物宿主自我化学防护功能,提醒三萜类天然物可能是大天然调控病毒与宿主识此外进化产品,为“病毒家族从一个配合先人进化而来”的学说供给无力的支撑,也有助于揭开保守中药抗病毒的奥秘面纱。我国中草药资本丰硕,此中含有丰硕且布局多样的酚类、多酚类、单宁类、萜烯类和生物碱等天然产品,均是持久的生物进化和天然选择的成果。基于保守中草药所含的天然产品的化学生物学研究,有可能是切磋生命素质、认识疾病的发生成长过程、进而发觉先导药物的主要路子。 司龙龙(左)、周德敏(中)、张礼和(右) 博士研究生司龙龙为本论文的第一作者,北京大学药学院天然药物及仿生药物国度重点尝试室为通信单元。该工作获得了基金委、科技部多个基金项目标支撑。 【摘要】 A trimer-of-hairpins motif has been identified in triggering virus-cell fusion within a variety of viral envelopes. Chemically manipulating such a motif represents current repertoire of viral fusion inhibitors. Here, we report that triterpenoids, a class of natural products, antagonize this trimer-of-hairpins via its constitutive heptad repeat-2 (HR2), a prevalent α-helical coil in class I viral fusion proteins. Triterpenoids inhibit the entry of Ebola, Marburg, HIV, and influenza A viruses with distinct structure-activity relationships. Specifically, triterpenoid probes capture the viral envelope via photocrosslinking HR2. Profiling the Ebola HR2-triterpenoid interactions using amino acid substitution, surface plasmon resonance, and nuclear magnetic resonance revealed six residues accessible to triterpenoids, leading to wrapping of the hydrophobic helix and blocking of the HR1-HR2 interaction critical in the trimer-of-hairpins formation. This finding was also observed in the envelopes of HIV and influenza A viruses and might potentially extend to a broader variety of viruses, providing a mechanistic insight into triterpenoid-mediated modulation of viral fusion.

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